■ 2007年1月からの　セミナーのお知らせです。皆様、是非ご参加下さい。

日時	セミナー名	場所　担当者	講演者および講演タイトル	要旨等
2009年 2月18日（木曜日）15:00～16:30　I. 2月19日（金曜日）10:00～11:30　II. 2月19日（金曜日）14:00～15:30　III.	GOCEセミナー	医学部星陵キャンパス5号館 2Ｆ201室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	Prof. David Saffen (上海・復旦大学教授) I. Neurobiology on Mental Illness: Focus on Schizophrenia II. Genetics of Mental Illness III. Regulatory Genetic Variants in Mental Illness	脳科学グローバルCOEが、昨年10月に訪問した復旦大学脳科学研究所のSaffen教授が来日し、「分子精神科学」の集中講義を行います。Saffen先生は、Johns Hopkins大学で博士号を取得された後、Daniel Nathans博士のもとでの研究員や、東京大学医学部助教授、オハイオ州立大学准教授などを経て、2008年から復旦大学の教授を務めています。それぞれの講義のアウトラインは以下の通りです。皆様のご参加をお待ちしています。なお、聴講にあたっては、nsgcoe-s＠med.tohoku.ac.jp（※迷惑メール防止のため「＠」を全角にしてあります。お問い合わせの際は半角に直して下さい。）まで御一報下さい。 Lecture I. Neurobiology of Mental Illness A. Dimensions of the problem B. Historical perspective C. A closer look: Schizophrenia Lecture II. Genetics of Mental illness A. The genetic landscape B. Methods for finding causative genes C. Future approaches D. Genetics and society: ethical issues Lecture III. Regulatory Genetic Variants in Mental Illness Identifying mental illness genes Allelic expression imbalance (AEI) assays An example: tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) Future directions
2009年2月12日（木曜日）15:00～16:30	GOCEセミナー	星陵キャンパス臨床講義棟 2Ｆ臨床大講堂創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	中島欽一博士奈良先端科学技術大学院大学バイオサイエンス研究科神経系細胞分化・可塑性に関与するエピジェネティクス機構とその応用	神経幹細胞は自己複製能を有するとともに、ニューロン、アストロサイト、及びオリゴデンドロサイトへの多分化能を持った細胞である。近年、成体脳においても神経幹細胞の存在が明らかになったこともあり、その分化制御機構の解明は再生医療の観点からも注目されている。近年上述神経系細胞の分化・可塑性制御にＤＮＡメチル化やヒストン修飾といった、エピジェネティクス機構が非常に重要な役割を果たしていることが明らかになりつつある。本講演の前半ではＤＮＡメチル化を中心に、後半ではヒストンアセチル化を中心とした神経系細胞の分化・可塑性制御機構について、我々の研究成果とその応用の可能性について紹介したい。参考文献 Hsieh, J., Nakashima, K., Kuwabara, T., Mejia, E., and Gage, F. H. (2004). Histone deacetylase inhibition-mediated neuronal differentiation of multipotent adult neural progenitor cells. Proc Natl Acad Sci USA 101,16659-16664. Jessberger, S., Nakashima, K., Clemenson, G. D., Jr., Mejia, E., Mathews, E., Ure, K., Ogawa, S., Sinton, C. M., Gage, F. H., and Hsieh, J. (2007). Epigenetic modulation of seizure-induced neurogenesis and cognitive decline. J Neurosci 27, 5967-5975. Kohyama, J., Kojima, T., Takatsuka, E., Yamashita, T., Namiki, J., Hsieh, J., Gage, F. H., Namihira, M., Okano, H., Sawamoto, K., and Nakashima, K. (2008). Epigenetic regulation of neural cell differentiation plasticity in the adult mammalian brain. Proc Natl Acad Sci USA 105, 18012-18017.
2009年2月6日（金曜日）18:00～19:30	GOCEセミナー	星陵キャンパス・5号館2階　201号室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	岡野　栄之　博士（慶應義塾大学医学部生理学教室） ES・iPS細胞を用いた中枢神経系の再生戦略	神経系の再生とは軸索再生、細胞補充、機能再建の3つの概念を含むものとして理解できる [Okano H, Semin Cell Dev Biol., 2003]。損傷後の中枢神経系に選択的あるいは量的に多く誘導される軸索再生阻害因子は、①ミエリン由来因子 (NOGO, MAG, OMgp)、②反応性アストロサイトに起源を持つグリア瘢痕由来因子 (CSPG)、③繊維性瘢痕由来因子 (Semahorin3A)に大別できる。この中で我々はSemaphorin3Aに対する選択的阻害剤を用いて、rat完全脊髄切断モデルにおいて、後肢の運動機能に密接に関わる青斑核ー脊髄路のような中枢神経系の軸索束の再生誘導を誘導することができた。興味深いことにここで再生した軸索は脊髄内であるにも拘わらずシュワン細胞による末梢系タイプの髄鞘を有していた。Semaphorin3Aがシュワン細胞の移動に大きく関与し、この作用を阻害することは損傷した中枢神経系の再髄鞘化を誘導できることが明らかになった [Kaneko S et al., Nature Medicine, 2006]。本講演では、Semaphorin3A阻害剤以外にも、神経堤幹細胞の分離とその分化能 [Nagoshi N et al., Cell Stem Cells, 2008]と脊髄再生への応用、ES細胞とiPS細胞の神経分化とその脊髄再生への応用、さらにはMRIを用いた拡散テンソル・tractographyを用いた脊髄および末梢神経系の軸索の可視化 [Fujiyoshi et al., J. Neurosci, 2007]とその再生研究への応用についても話したい。参考文献 Okano H.: Making and repairing the mammalian brain: Introduction., Semin Cell Dev Biol. 14(3): 159, 2003. Kaneko S, Iwanami A, Nakamura M, Kishino A, Kikuchi K, Shibata S, Okano HJ, Ikegami T, Moriya A, Konishi O, Nakayama C, Kumagai K, Kimura T, Sato Y, Goshima Y, Taniguchi M, Ito M, He Z, Toyama Y, Okano H.: A selective Sema3A inhibitor enhances regenerative responses and functional recovery of the injured spinal cord., Nat Med. 12(12): 1380-9, 2006. Nagoshi N, Shibata S, Kubota Y, Nakamura M, Nagai Y, Satoh E, Morikawa S, Okada Y, Mabuchi Y, Katoh H, Okada S, Fukuda K, Suda T, Matsuzaki Y, Toyama Y, Okano H.: Ontogeny and multipotency of neural crest-derived stem cells in mouse bone marrow, dorsal root ganglia, and whisker pad., Cell Stem Cell. 2(4): 392-403, 2008. Fujiyoshi K, Yamada M, Nakamura M, Yamane J, Katoh H, Kitamura K, Kawai K, Okada S, Momoshima S, Toyama Y, Okano H.: In vivo tracing of neural tracts in the intact and injured spinal cord of marmosets by diffusion tensor tractography., J Neurosci. 27(44): 11991-8, 2007.
下記日程変更になりました。 2009年1月6日（火）16:30～18:00	GOCEセミナー	星陵キャンパス・1号館2階　大会議室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	一色　孝子　博士（国立遺伝学研究所・新分野創造センター・細胞系譜研究室）細胞内在的プログラムが神経幹細胞を休眠に導く	神経幹細胞の休眠は、哺乳類・無脊椎動物のいずれにおいても中枢神経系の適正な構築に重要な現象である。神経幹細胞は、発生期に適切な数と種類の神経細胞を産生し終えた後は、細胞産生を停止しなければならない。その後、幹細胞の一部は、休眠成体神経幹細胞へと変化し、増殖シグナルに応じて神経新生を行うと考えられている。しかし、例えば、神経幹細胞がどのように休眠に入るか、休眠は内在的にプログラムされているのか、あるいは外的シグナルが必要であるのか、休眠中神経幹細胞としての性質はどのように維持されているのかなど、神経幹細胞の休眠については多くが未知のまま残されている。我々は、胚発生後期に休眠に入り、幼虫期に休眠から脱して増殖を再開するショウジョウバエ神経幹細胞をモデル系として休眠の問題に取り組んだ。まず、個々の神経幹細胞を同定できるショウジョウバエの利点を生かし、神経幹細胞の形成、休眠、幼虫期における再増殖を通じて観察できるモデル神経幹細胞を確立した。このことにより、初めて、休眠前後を含めて休眠神経幹細胞を再現的に観察することが可能となった。私たちは、このモデル神経幹細胞を用いて、神経幹細胞の時間変化は胚発生期と幼虫期で継続して進行していくこと、休眠は神経幹細胞の時間変化を一時休止させるが、停止するわけではないことを初めて明らかにした。さらに、神経幹細胞の休眠誘導は、細胞内在的にプログラムされており、HOXタンパクと時期特異的転写因子群／転写コアファクターの連動によって制御されていることを明らかにした。今後、これらの転写調節因子の制御下にある遺伝子や生理現象を追求していくことにより休眠の本質に迫れると期待している。参考文献 Tsuji T., Hasegawa E., and Isshiki T. Neuroblast entry into quiescence is regulated intrinsically by the combined action of spatial Hox proteins and temporal identity factors., Development, 135: 3859-3869. 2008. Isshiki T, Pearson B, Holbrook S, and Doe CQ. Drosophila neuroblasts sequentially express transcription factors which specify the temporal identity of their neuronal progeny., Cell, 106(4): 511-21, 2001.
2008年12月18日（木）16:30～18:00	GOCEセミナー	星陵キャンパス・1号館2階　大会議室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	平田　務　博士 (Center for Neuroscience, Children’s Research Institute, Children’s National Medical Center, Washington DC) 扁桃体形成におけるDbx1陽性前駆細胞の運命の解析	扁桃体は辺縁系に属する組織であり、側頭葉の内側に位置する。約15の核からなり、大脳皮質、海馬、視床下部をはじめとする様々な組織と神経連絡をつくっている、非常に複雑な組織である。この多様な神経細胞からなる複雑な構造がどのようにして形成されているのか、詳しいメカニズムは分かっていない。　近年の研究より、扁桃体を構成する神経細胞は終脳のさまざまな領域で誕生し、予定扁桃体領域へと移動している事が示唆されている。その中でも終脳の背側と腹側の境界領域は主な前駆体の誕生領域であると考えられてきた。しかしながらそれらの知見は遺伝子発現解析の結果であり、本当に扁桃体の前駆細胞が誕生しているのか、また誕生した神経細胞の詳しい細胞運命は明らかとなっていなかった。そこで我々は終脳背腹境界領域の背側(Ventral pallium; VP)に発現するDbx1遺伝子に着目した。Cre-loxPの系を利用して遺伝学的にDbx1+由来細胞をレポーター蛋白でラベルすることで可視化し、神経系の発生過程におけるDbx1陽性細胞の運命および挙動を解析した。その結果Dbx1陽性VP領域よりBasolateral complex (BLC)に分布する興奮性神経が誕生している事が明らかとなった。　加えて、Dbx1が発現しているPreoptic Area (POA)領域も扁桃体を構成する神経の前駆細胞誕生領域である事を明らかとした。POAは終脳の最も腹側に位置しDlx陽性であることから抑制性神経が誕生する領域である事が推測されていた。しかしながら今までこの領域より誕生し他の領域へと移動する神経細胞については未知であった。我々は免疫染色、電気生理学的解析やin vitroスライスカルチャーの系を用い、Dbx1陽性POAから予定扁桃体領域へと移動する新たな細胞集団を明らかにするとともに、移動したそれらの前駆細胞が扁桃体のMedial Nucleusを構成する抑制性神経へと分化している事を明らかとした。以上の事よりDbx1が発現しているVPおよびPOA領域で扁桃体を構成する多様な神経細胞の前駆細胞が産生される事を明らかとした。
2008年 9月5日（金）16:30〜18:00	CRESTセミナー	星陵キャンパス・1号館２階　大会議室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	清水　貴美子博士 (東京大学大学院理学系研究科生物化学専攻) K-Ras 制御因子SCOP とその長期記憶形成への関与	SCOP (SCN circadian oscillatory protein) は、概日時計機能の中枢であるSCN (suprachiasmatic nucleus, 視交叉上核) において、発現量が概日変動する分子として発見された。この分子は中枢神経系に発現し、SCOPのLRRドメインを介してK-Rasと相互作用し、その下流のERK/MAPK経路を負に制御する。海馬の初代培養神経細胞では、刺激により一過性にSCOPの減少がおこり、またマウスに海馬依存性の学習をさせると海馬のSCOPが一過性に減少する。これらの一過性の減少はCalpainによるものであった。SCOP過剰発現マウスでは海馬依存性の長期記憶形成に異常がみられ、SCOPが海馬依存性の記憶形成においてきわめて重要な役割をしている事を示した。これらの記憶形成に関する知見に加え、概日時計機構と記憶との連関に関する現在進行中のプロジェクトについても紹介する。 References: Shimizu, K., Okada, M., Takano, A., Nagai, K. (1999) SCOP, a novel gene product expressed in a circadian manner in rat suprachiasmatic nucleus. FEBS Lett. 458, 363-369 Shimizu, K., Okada, M., Nagai, K., Fukada, Y. (2003) Suprachiasmatic Nucleus Circadian Oscillatory Protein, a novel Binding Partner of K-Ras in the Membrane Rafts, Negatively Regulates MAPK Pathway. J. Biol. Chem. 278, 14920-14925 Shimizu, K., Phan, T., Mansuy, I. M., Storm D. R. (2007) Proteolytic Degradation of SCOP in the Hippocampus Contributes to Activation of MAP Kinase and Memory. Cell 128, 1219-1229
2008年 7月25 日（金）16:30〜	加齢研セミナー	星陵キャンパス・1号館２階　大会議室加齢研　分子発生東海林　亙　内線　8486	武田洋幸教授（東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻）メダカ左右軸変異体から繊毛形成に必須な新規遺伝子の単離	繊毛（鞭毛）は、細胞や物質の移動に加えて、細胞外シグナルの受容や細胞内シグナル伝達に重要な役割を持ち、器官形成、軸形成といった発生過程でも重要な役割を担っている。繊毛の運動性消失は、ヒトでは繊毛病（primary ciliary dyskinesia, PCD）といわれる重篤な病気を誘発する。しかしながら、繊毛の形成機構やPCDの発症機構に関しては、まだ不明な点が多く、モデル動物を用いた順遺伝学による解析が期待される。　我々は、繊毛異常が発生過程で内臓逆位を引き起こすことに注目し、内臓逆位を示すメダカ変異体を単離して、解析した。今回紹介する変異体、kintoun (ktu)、はその一つで、繊毛の運動性が失われる。ポジショナルクローニングの結果、ktu は単細胞藻類からヒトまで保存されている新規タンパク質をコードしていることが判明した。また、PCDを発症する２家系で、この遺伝子の変異が見つかっている。遺伝学的、生化学的解析の結果、Ktuは細胞質でダイニンアーム複合体形成に関与する初めてのタンパク質であることが判明した。
2008年 7月11日（金）16:30〜18:00	GCOE セミナー	星陵キャンパス・1号館２階　大会議室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	Dr. Seong-Seng Tan (Howard Florey Institute, University of Melbourne, Australia) Neuroprotection in brain injury and stroke - the role of protein ubiquitination and exosomes -	We have discovered a new protein, Ndfip1, that is critical for protecting neurons from apoptosis during stress injury. Ndfip1 upregulation in central neurons is a generic protective response during brain trauma, stroke and retinal ischemia. This talk will discuss the molecular mechanisms of Ndfip1 neuroprotection, and provide evidence for rapid protein disposal by ubiquitination and exosome export. Gunnersen JM, Kim MH, Fuller SJ, De Silva M, Britto JM, Hammond VE, Davies PJ, Petrou S, Faber ES, Sah P, Tan SS (2007) Sez-6 proteins affect dendritic arborization patterns and excitability of cortical pyramidal neurons. Neuron 56(4):621-639 Hammond V, So E, Gunnersen J, Valcanis H, Kalloniatis M and Tan SS (2006)_ Layer positioning of late-born cortical interneurons is dependent upon Reelin but not p35 signaling._J Neurosci 26:1646-1655 Britto JM, Obata K, Yanagawa Y and Tan SS (2006) _Migratory response of interneurons to different regions of the developing cortex._Cereb. Cortex 16:i57-63 Sang Q, Kim M, Kumar S, Bye B, Morganti-Kossman MC, Gunnersen J, Fuller S,　Howitt J, Hyde L, Beissbarth T, Scott HS, Silke J and Tan SS (2006)_ Nedd4-WW domain-binding protein 5 (Ndfip1) is associated with neuronal survival following acute cortical brain injury._J Neurosci 26:7234-7244 Kim MH, Gunnersen JM and Tan SS (2005) Mph2 expression in germinal zones of the mouse brain Dev. Dyn 232:209-215 George AJ, Holsinger RM, McLean CA, Tan SS, Scott HS, Cardamone T, Cappai R, Masters CL and Li QX (2005) Decreased phosphatidylethanolamine binding protein expression correlates with Abeta accumulation in the Tg2576　mouse model of Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging 27:614-623
2008年 6月5日（木）16:30〜18:00	GCOE セミナー	医学系研究科5号館2F セミナー201号室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	藤澤　肇　博士（名古屋大学名誉教授）セマフォリンシグナルによる神経形成の制御	参考論文 Renaud J, Kerjan G, Sumita I, Zagar Y, Georget V, Kim D, Fouquet C, Suda K,　Sanbo M, Suto F, Ackerman SL, Mitchell KJ, Fujisawa H, Ch_dotal A (2008) Plexin-A2 and its ligand, Sema6A, control nucleus-centrosome coupling in　migrating granule cells. Nat Neurosci 11(4):440-449 Suto F, Tsuboi M, Kamiya H, Mizuno H, Kiyama Y, Komai S, Shimizu M, Sanbo　M, Yagi T, Hiromi Y, Ch_dotal A, Mitchell KJ, Manabe T, Fujisawa H (2007) Interactions between plexin-A2, plexin-A4, and semaphorin 6A control lamina-restricted projection of hippocampal mossy fibers. Neuron 53(4):535-547 Suto F, Ito K, Uemura M, Shimizu M, Shinkawa Y, Sanbo M, Shinoda T, Tsuboi　M, Takashima S, Yagi T, Fujisawa H (2005) Plexin-a4 mediates axon-repulsive activities of both secreted and transmembrane semaphorins and plays roles　in　nerve fiber guidance. J Neurosci 25(14):3628-3637 Fujisawa H (2004) Discovery of semaphorin receptors, neuropilin and plexin,　and their functions in neural development. J Neurobiol 59(1):24-33 Fujisawa H (2002) From the discovery of neuropilin to the determination of　its　adhesion sites. Adv Exp Med Biol 515:1-12 Takagi S, Hirata T, Agata K, Mochii M, Eguchi G, Fujisawa H (1991) The A5　antigen, a candidate for the neuronal recognition molecule, has homologies to　complement components and coagulation factors. Neuron 7(2):295-307
2008年 6月2日（月）15:30〜18:00	加齢研セミナー	星陵キャンパス・1号館２階　大会議室加齢研　分子神経研究分野　仲村春和内線　8550	15:30- Tomoko Iwata, （University of Glasgow） FGF Receptor 3 Regulates Occipitotemporal Cortex Growth by Surface Area Expansion. 16:45- ALESSANDRA PIERANI, (INSTITUT JACQUES-MONOD, UNIVERSITE PARIS 6 ET 7) Dbx1 progenitors-derived cells coordinate early growth and survival of the mammalian forebrain and craniofacial structures.	Fibroblast Growth Factors (Fgfs) are important regulators of　cerebral cortex growth and morphogenesis. While Fgf8/17 specifies positional identity of the frontal cortex, the factor　that regulates the caudal cortex formation is unknown. Here　we report a new function of Fgf signaling transduced through　Fgf receptor 3 (Fgfr3). In mice with constitutively active　Fgfr3　conditionally expressed under brain-specific Cre,　s　urface area of the caudal cortex was massively enlarged, while that of the rostral cortex remained similar. Shortening　of　cell cycle length in caudal cortical progenitors is likely to have caused this phenotype. Furthermore, thickness of the caudal cortex was significantly increased, which was correlated with increased number of Tbr2+ intermediate progenitors at the end of the embryonic development, consistent with prolongation of neurogenesis. Selective occipitotemporal surface expansion reflects the characteristics of cortical malformation in human Thanatophoric Dysplasia caused by FGFR3 mutations, indicating the relevant role of FGFR3 in human cortical development. Forebrain development and facial morphogenesis are intimately linked processes, involving the establishment of a molecular dialog between facial ectoderm, cephalic mesenchyme and the underlying neurectoderm from early steps of head development. Growing evidences indicate that the coordinated activity of signalling factors such as Fgfs, BMPs, retinoids and Shh is required to ensure the correct maturation of both craniofacial structures and neural tissues. We study the role of small subsets of cells expressing Dbx1 (a homeobox transcription factor) at early steps of head development in mice. Around E8.5 (12 somites) we identified four discrete populations of Dbx1+ progenitors located respectively (i) in the ventral diencephalon (hypothalamus), (ii) in the dorsal diencephalon/mesencephalon, (iii) in the ventral anterior neural ridge (ANR) and (iv) in the facial ectoderm overlying the optic vesicle. We have performed genetic ablation in mice using the conditional expression of diphtheria toxin (Dbx1-IRES-loxP-stop-loP-DTA) following Cre/Lox recombination. Complete ablation of Dbx1+ subpopulations using pGK:CRE animals results in a total loss of forebrain and dorsal facial tissues at E12.5. Massive apoptosis can be observed from E8.5 and occurs in the presumptive tissues of the forebrain and face. Genetic tracing experiments clearly show that the cells committing apoptosis neither express Dbx1 nor derive from Dbx1+ progenitors. Dbx1+ cells, therefore, appear to have a signalling function that is essential to ensure the survival of the surrounding tissues. In order to test the relative involvement of the four Dbx1+ subsets, we have performed a selective genetic ablation of each of them by crossing Dbx1DTA mice with various Cre-expressing animals (Nkx2.1:Cre, Wnt1:Cre, Foxg1Cre and Le:Cre). Our results suggest that each Dbx1+ population has a specific role in patterning correlating with the known morphogen function at their site of origin. Nevertheless, ablation of each Dbx1+ population individually does not lead to an absence of forebrain and face, suggesting that several Dbx1+ populations ensure the surviving activity.
2008年 5月13日（火）16:30〜18:00	GCOE セミナー	星陵キャンパス・1号館２階　大会議室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	眞田　佳門　博士 (大阪大学大学院医学系研究科・生命機能研究科　科学技術振興機構さきがけ) 発生期の大脳新皮質における神経細胞移動と神経細胞分化のコントロール	大脳新皮質は、記憶・認知などの高次脳機能を司る脳領域である。大脳新皮質を構成する神経細胞は、胎生期において脳室帯に存在する神経前駆細胞から誕生する。新生した神経細胞は、目的地へと移動した後に軸索・樹状突起を伸展して成熟する。移動中の細胞および成熟中の細胞は高度に極性化しており、細胞骨格やオルガネラが細胞内で一定の方向性をもって分布もしくは機能制御されている。しかしながら、これら細胞において、オルガネラの配置および動態を制御する分子メカニズムには不明な点が多く、その生理的意義について理解が進んでいない。私共は最近、LKB1キナーゼが中心体の配置やダイナミクスを空間的に制御し、神経細胞の移動や神経細胞の成熟・極性化に寄与していることを見出した（Asada et al., J Neurosci 27, 11769, 2007）。また、p600が小胞体の配置制御に寄与していることを発見した（Shim et al., J Neurosci 28, 3604, 2008）。本セミナーでは、これら最近の知見を紹介する。 Shim SY, Wang J, Asada N, Neumayer G, Tran HC, Ishiguro K, Sanada K, Nakatani Y, Nguyen MD (2008) Protein 600 is a microtubule/endoplasmic reticulum-associated protein in CNS neurons. J Neurosci 28(14):3604-3614 Asada N, Sanada K, Fukada Y (2007) LKB1 regulates neuronal migration and neuronal differentiation in the developing neocortex through centrosomal positioning. J Neurosci 27(43):11769-11775 Sanada K, Tsai LH (2005) G protein betagamma subunits and AGS3 control spindle orientation and asymmetric cell fate of cerebral cortical progenitors. Cell 122(1):119-131 Sanada K, Gupta A, Tsai LH (2004) Disabled-1-regulated adhesion of migrating neurons to radial glial fiber contributes to neuronal positioning during early corticogenesis. Neuron 42:197-211.
2008年 3月21日（金）13:00〜14:30	GCOE セミナー	医学系研究科5号館2F セミナー201号室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	Andrew Allen Pieper　博士　　　 (Assistant Professor of Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Medical Center) Neuronal PAS Domain Protein 3 and Hippocampal Neurogenesis in Schizophrenia	Schizophrenia is a devastating mental illness with inadequate treatment options that afflicts 1% -2% of people worldwide and typically follows a lifelong debilitating course with high morbidity and mortality. Neuronal PAS Domain Protein 3 (NPAS3), a brain specific transcription factor that controls postnatal hippocampal neurogenesis, is disrupted in some patients with schizophrenia.Abnormal hippocampal functioning is a core component of schizophrenia that may be related to faulty postnatal hippocampal neurogenesis and the development of cognitive symptoms in patients.These symptoms comprise some of the most severe and difficult to treat aspects of schizophrenia, and we are conducting an in vivo screen to discover small, drug-like molecules with hippocampal neurogenic efficacy. Our hope is that these efforts will lead to the development of new drugs to treat cognitive symptoms in patients with schizophreniagenerate a novel striatal model of Huntington’s disease in which cells bearing D1 receptors are progressively ablated in the post-natal brain. The application of such models and the challenges they present will be described.
2008年 1月18日（金） 16:30～17:30	GCOE セミナー	医学系研究科5号館2F セミナー201号室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	瀬藤　光利　博士　　　 (浜松医科大学　分子解剖　教授) グルタミン酸シグナルとその破綻の質量顕微鏡解析	ヒトを含む哺乳類中枢神経の興奮性シナプス伝達の8 割はグルタミン酸作動性である。筆者はグルタミン酸受容体の動態1,2,3 およびグルタミン酸小胞の輸送4,6 と放出の機構7 について研究してきた。今回、高分解能の顕微質量分析装置と手法、すなわち質量顕微鏡法5,8を開発し、グルタミン酸シグナル伝達の可視化に成功したので報告する。また、質量顕微鏡法を用いたスクラッパーKOマウスや加齢モデルの解析、荒木飛呂彦先生の漫画がCellの表紙になったエピソード９についても若干述べたい。 1. Setou, M., et al., Science 2000 2. Setou, M. et al. Nature 2002 3. Setou, M. et al. JNB 2004 4. Setou, M. et al. Med Mol Morphol 2006 5. Sugiura, Y. et al., Anal.Chem 2006 6. Ikegami, K. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2007 7. Yao, I. et al. Cell 2007 8. Shimma S. et al.,Anal Chem2008 9. 瀬藤光利荒木作品が世界最高の学術誌の表紙を飾るまでユリイカ　2007
2008年 1月11日（金） 16:30～17:30 17:30～18:30	GCOE セミナー	医学系研究科5号館2F セミナー201号室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	吉崎嘉一　博士 (国立長寿医療センター研究所血管性認知症研究部）脳血管性認知症モデル動物の開発とその治療法の確立二宮洋一郎博士（オックスフォード大学動物学教室哺乳類発生研究室）哺乳類の卵はほんとうに調節卵？	人口の高齢化に伴い認知症患者が増加し、医療上のみならず社会的にも問題となっている。欧米諸国とは異なり、我が国では血管性認知症の比率が高く、予防・治療法の開発が重要である。予防・治療法の開発には、疾患モデルの病態解明とそれに基づいた予防・治療法研究が必須であり、現在までに、いくつかの血管性認知症モデル動物が開発されている。　・アミロイドアンギオパチーモデル　・CADASILモデル　・慢性脳低灌流モデル　・高血圧性血管障害モデル　本研究では、マウスに対して脳外科的に右総頸動脈を絹糸で二重結紮することにより術後約1ヶ月間軽度の脳虚血を導入し、マウスへの負担も少ない新規の慢性脳低灌流システムを開発した。このシステムを施したマウスは皮質下白質病変（脱随・軸索損傷）および認知機能（非空間作業記憶）の低下が認められた。また、このシステムを施したマウスの前頭皮質ニューロンにおいて亜致死的な損傷の蓄積が認められた。現在、白質病変との因果関係について検討を進めている。また、慢性脳低灌流による白質病変には血管内皮細胞に発現するE-selectinを介して脳実質に浸潤する白血球の関与が指摘されており、in vitroにおいてmicroRNAを用いてE-selectinの発現抑制を試みた。また、このシステムを家族性大脳白質脳症CADASILのモデルマウス（変異型Notch3発現マウス）に施したところ、大脳白質病変に加えて血管病変も認められ、現在、その分子メカニズムについて解析を進めている。　本セミナーでは、国立長寿医療センター研究所・血管性認知症研究部において私が行ってきた研究について紹介する。ヒトやマウスなどの哺乳類の成熟卵や接合子が、ショウジョウバエやアフリカツメガエルがそうであるように、その発生運命や体軸形成に関して既にパターン化されているか否かという問題は、長らく発生生物学者の間で論議を引き起こし、今でも決着を見ていません。パターン化されている成熟卵や接合子に関して最も良く研究されている例は生殖系列の発生過程で、哺乳類とそれ以外の動物の間で一見おおきな違いがあります。ショウジョウバエでは、卵形成の過程で極顆粒と呼ばれる生殖質に特異的な細胞内顆粒が成熟卵の後極に配置されます。受精後の細胞分裂により、この極顆粒を取り込んだ胚後端の細胞のみが、将来の生殖系列として始原生殖細胞、さらに配偶子の形成にかかわります。このような始原生殖細胞の発生様式は昆虫のみならず、脊椎動物のアフリカツメガエルなどにも観察され、一般的にモザイク卵あるいはモザイク胚の一特徴として分類されています。　ところが、哺乳類の始原生殖細胞は発生過程のほぼ中期、着床後の原腸形成に伴う中胚葉の一部として胚体外に初めて観察され、初期の卵割期の胚の段階ではどの割球が始原生殖細胞を生成するかは未決であるとされています。また、哺乳類の成熟卵や接合子には、極顆粒のような生殖質に特異的な細胞質内構造物は報告されていません。このような発生様式は調節卵あるいは調節胚と分類され、体軸形成や始原生殖細胞の細胞分化をふくむ発生運命は細胞間の相互作用によって調節的に決まると考えられています。　最近、ハエやカエルの生殖質の重要な構成要素であるミトコンドリアリボゾームＲＮＡは、マウスの成熟卵でも動物極に局在することが報告されました。今回は、哺乳類の成熟卵や接合子にもモザイク的要素が存在する可能性について議論する予定です。
12月7日（金） 17:00～18:00	GCOE セミナー	加齢医学研究所・大会議室創生応用医学研究センター　形態形成解析分野 (大隅典子) 022-717-8203　内線8203	田賀　哲也　博士 (熊本大学発生医学研究センター転写制御分野　教授）細胞内は社会の縮図：神経幹細胞の運命を左右するシグナル経路間の駆け引き	中枢神経系を構成するニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトは共通の前駆細胞である神経幹細胞から分化する。中枢神経系の発生と再生を考える上で、神経幹細胞からこれらの細胞系譜が分化する制御機構の分子基盤ならびに、神経幹細胞が未分化性を保ったまま増殖する自己複製機構の分子基盤の解明がいずれも不可欠である。神経幹細胞の分化を制御する細胞外来性因子はいくつか明らかにされているが、本講演ではそれらの因子で活性化される細胞内シグナル伝達経路群の間に見られる駆け引きとも言える相互作用によって、神経幹細胞がいかにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトの３系譜へ運命付けされるか、また神経幹細胞自身がいかに自己複製するかについて、その分子機構を提案しながら議論したい。　神経幹細胞に対して2種類のサイトカインLIFとBMP2が相乗的にアストロサイト分化を誘導するが、これはLIFとBMP2のそれぞれ下流で働く転写因子STAT3とSmad1が、転写共役因子p300を介して複合体を形成し、アストロサイト特異的遺伝子プロモーターに作用することが一因である。BMP群のサイトカインは神経幹細胞に対してアストロサイト分化誘導性に働く一方でニューロン分化を抑制する。その分子基盤は、神経幹細胞をBMP群で刺激すると、抑制性helix-loop-helix (HLH)分子であるId1, Id3, Hes5の発現が誘導され、これらの分子がニューロン分化誘導性basic HLH型転写因子の作用を阻害することにある。また、オリゴデンドロサイト分化誘導性のbasic HLH型転写因子OLIG2はアストロサイト分化に対して抑制的に作用する。OLIG2がアストロサイト分化誘導性転写因子STAT3と転写コアクティベータp300との会合を阻害することがその仕組みの一端を担っている。ニューロン分化誘導性のNeurogenin1によるアストロサイト分化抑制あるいはアストロサイト分化誘導性のBMP群によるオリゴデンドロサイト分化抑制という他のグループからの報告を総合すると、上述した演者らの知見は、神経幹細胞内に存在している、遺伝子発現を調節する複数のシグナル経路が、相乗的に作用したり相互抑制的に作用したりすることで、中枢神経系の各細胞系譜への分化の運命付けがなされることを示している。　ニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトを生み出すポテンシャルを持つ胎生期マウス神経上皮由来の神経幹細胞画分の培養系を用いた実験から、前述のSTAT3/p300/Smad1複合体形成によるアストロサイトの分化誘導に関して興味深い知見を得た。すなわち、LIF刺激によるSTAT3活性化シグナルが、意外にもアストロサイト分化誘導を相乗的に進めるパートナーサイトカインとしてのBMP群の遺伝子発現を誘導してSmad1活性化に至ることを見出した。LIFなどのIL-6ファミリーサイトカインによるSTAT3経路の活性化を経たBMP群の発現誘導とSmad1の活性増強機構は、生体内における効率的なアストロサイト分化を導くために備わったシグナル増幅器として作用するという点で興味深い。　神経幹細胞が未分化性を維持したまま増える自己複製の過程においては、神経幹細胞の増殖を促進させるシグナルと神経幹細胞の分化を抑制するシグナルとの連動が重要である。ニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイトへの分化能を有したまま神経幹細胞をin vitroで増殖させる（自己複製させる）ために、bFGFが汎用されるが、このbFGFはつまり神経幹細胞を増殖させる一方で分化の抑制に寄与していることになる。最近、神経幹細胞が、bFGFシグナルとWntシグナルとのクロストークによって増殖が促進されることを見出した。また、これらふたつの細胞外来性因子からのシグナルがクロストークすることにより活性化される増殖促進シグナル経路から派生したシグナルが、(1)ニューロン分化抑制的に働くNotchシグナルを増強すること、および(2)アストロサイト分化誘導性のSTAT3/p300/Smad1複合体形成シグナルを抑制すること、などにより未分化性維持に寄与することが示された。これらの知見は神経幹細胞の自己複製に必要な「細胞増殖の促進機構と細胞分化の抑制機構との連動」を司るものであり、自己複製機構を考察する上で重要と考える。
10月26日（金） 15:30～18:00 ※講演後、交流会を催します（203号室）	GCOE 若手フォーラム	医学系研究科5号館2F セミナー201号室篠原広志 022-717-8203 若手フォーラムは異なる分野の脳科学研究を知って頂くことを目的としております。　演者の方々にはイントロを分かり易く話して頂きますので、これらの分野に明るくない方も奮って御参加ください。	遠藤啓太博士 (東京大学・分子細胞生物学研究所・高次構造研究分野, 助教）キイロショウジョウバエ嗅覚神経細胞の多様なクラス分化とクラス特異的な軸索投射をつかさどる分子機構の探索 Notch, Numb & Beyond Searching for mechanisms that diversify the olfactory receptorneuron class and the class-specific axonal projection in Drosophila melanogaster - Notch, Numb & Beyond 佐藤　純博士 (東京大学?分子細胞生物学研究所?形態形成研究分野, 助教）ショウジョウバエ成虫脳における同心円ゾーンと細胞移動による神経回路の構築 Concentric zones, cell migrations and neuronal circuits in the Drosophila brain	キイロショウジョウバエの嗅覚神経細胞は約50種類の神経クラスに分化し、それぞれ、クラス特異的な嗅覚受容体を発現するとともに、脳の一次嗅覚中枢のクラス特異的な領域へと軸索を投射する。近年、私は、このクラス特異的な軸索投射に異常を示す突然変異をスクリーニングし、Notch シグナルの活性化に関わる mastermind 遺伝子の新規の変異を同定した。この変異、および、Notch シグナルに抑制的に働く numb 遺伝子の変異をもつ嗅覚神経細胞の軸索投射パターンを解析した結果、①嗅覚神経細胞のクラスは、その発生過程におけるNotch シグナルの ON/OFF の違いによって大きく二分し、②その軸索投射領域も、Notch シグナルに依存したクラス特異性に従って区分されていることが明らかになった。現在、嗅覚神経細胞のクラス分化に関わる他の分子機構の探索を進めており、まだ preliminary な段階ではあるが、この結果についてもあわせて紹介する。　ショウジョウバエ成虫脳のメダラ神経節は視覚中枢の一部であり、多様な神経細胞からなる神経回路および層構造を示す。我々は幼虫期のメダラが４種の転写因子の発現によって同心円状に区画化されていることを見出し、これを出発点として脳発生の一般的なモデルとなり得る興味深い生命現象を見出した。各転写因子に対する抗体染色および一部の神経細胞をGFPによって恒常的にラベルした実験により、大部分の神経細胞の位置が蛹期において急速に変化し、同心円状のゾーンが完全に崩壊することがわかった。メダラ神経は幼虫期においてすでに脳の中心に向かって軸索を投射しているので、蛹期には軸索を保ったまま細胞体が移動し、これによって神経回路が複雑化すると考えられる。同心円ゾーン形成とそれに続く細胞移動によって神経回路が構築されるのかもしれない。
10月2日（火） 16:30～15:30	GCOE セミナー	医学系研究科5号館2F セミナー201号室大隅典子 022-717-8203	久恒　辰博　博士 (東京大学大学院新領域創成科学研究科　准教授) 成体海馬のニューロン新生	「人間の脳の細胞数は、子供のころにピークに達した後に、年をとるとともに衰える一方である」と考えられてきた。ところが、近年、記憶にかかわる海馬においては、どんなに年をとっても新しくニューロンが生み出されていることが発見され、この現象が大いに注目されている。海馬新生ニューロンの機能については、まだ研究が始まったばかりではあるが、記憶形成や情動調節への関与が示唆されている。加齢に伴い、記憶力が衰えてしまうことは周知であり、その原因の探求が進められている。加齢と共に海馬新生ニューロンの数が激減することから、新生ニューロンの数が減少することが記憶力低下の原因ではないかとも、論じられ始めている。このような背景のもと、『海馬新生ニューロンの数を増加させるにはどのようにすればよいのか』について非常に精力的に研究が進められている。私たちは、学習・記憶行動によりニューロン新生の程度が高まることに着目し、研究を進めてきた。海馬新生ニューロンは、成体海馬に内在する神経幹細胞から生み出される細胞である。神経幹細胞は未熟な細胞であるため、これまで神経活動を感じ取る能力はないと考えられてきた。しかし、これまでに私たちは、神経幹細胞の表面に神経伝達物質に対する各種の受容体が発現していることを『蛍光ガイドパッチクランプ法』を用いて発見してきた。そのため、海馬回路網からの神経刺激がニューロン新生の過程に直接作用していると考え、研究を進めてきた。神経幹細胞はその分化段階の違いから、全くの未分化状態ともいえる１型と、ニューロンの前駆細胞ともいえる２型に分類される。このうち、２型細胞はGABAA受容体を発現し、海馬回路内のGABAニューロンより興奮性の神経入力を受け取っていた。そして、この興奮性GABA入力は、２型細胞が新生ニューロンへ分化する過程を促進していた。一方、１型細胞についても、ごく最近、周囲の神経活動を感知しその増殖を開始していることがわかってきた。神経幹細胞は、ニューロンとは明らかに異なる細胞種ではあるが、周囲の神経活動を感じ取り、適切な対応をとっていることが明らかとなってきた。発表では、近年明らかになってきた海馬ニューロン新生とさまざまな病態（脳梗塞、精神疾患、認知症、など）との関係についても言及していきたい。
9月18日（火） 16:30～17:30	創生応用医学研究センターセミナー	医学系研究科5号館2F セミナー203号室大隅典子 022-717-8203	味岡　逸樹　博士 (セント・ジュード小児研究病院・発生神経生物学　研究員) シナプス形成を終えた成熟神経細胞の増殖	中枢神経系の発生において、個々の神経細胞は、神経前駆細胞の細胞周期からの離脱、特定の神経細胞への運命決定、最終配置部位への移動、神経線維の伸長、シナプスの形成といった一連の過程を経て最終分化を終える。最終分化を終えた神経細胞は、生か死かという選択肢のみが与えられ、増殖という選択肢はないものと80年来信じられてきた。しかしながら、我々の作成した「p107-single」（Chx10-Cre; Rb1lox/lox; p107+/-; p130-/-）マウスの網膜水平細胞は、最終分化を終えた後に脱分化することなく増殖を繰り返し、転移性の網膜細胞芽腫を形成した。本研究成果は、最終分化を終えた神経細胞が増殖しうることを証明した初めての報告である。
7月26日（水） 16:30～17:30	創生応用医学研究センターセミナー	医学系研究科5号館2F セミナー201号室大隅典子 022-717-8203	村上安則　博士 (愛媛大学大学院・理工学研究科・環境機能科学専攻・生物環境科学コース・准教授) 脊椎動物の感覚地図の形成と進化	脊椎動物の脳神経系は多くの神経細胞が複雑に連絡し、極めて精巧なシステムをつくりあげている。脳神経系には動物間で高度に保存された領域もあれば、著しい多様性を示す領域もある。これら脳領域は脊椎動物の歴史の中でどのようにして進化してきたのだろうか？それを知るためには、脳の発生プログラムの系統的変遷の過程を探る必要がある。脊椎動物の系統の中で最も初期に分岐した無顎類の脳を分子発生学的な方法を用いながら解析することにより、脳進化の様子がおぼろげながら見えてきた。また、動物たちは厳しい自然環境で生き抜くため、それぞれの種で独自の感覚情報処理機構を進化させている。脊椎動物、特に哺乳類の感覚系には「感覚地図」というユニークな構造が存在する。これは末梢の感覚情報がその空間的な配置を維持したまま、高次中枢まで運ばれる現象であり、感覚情報処理の根底にある基本システムである。近年、この感覚地図の形成には後脳において発生初期に現れる分節構造（ロンボメア）が極めて重要である事がわかってきた。さらに、ロンボメア形成に関わるHox遺伝子を欠失させると、感覚地図の形成も妨げられた。つまりHox遺伝子が感覚地図形成のマスター遺伝子として働いているといえる。今回の講演では、脊椎動物の脳の歴史、そして脊椎動物の脳を特徴づける感覚地図の形成機構について最近の知見を紹介する。
7月4日（水） 16:30～17:30	CREST 大隅プロジェクトセミナー	医学系研究科5号館2F セミナー201号室大隅典子 022-717-8203	堂田　丈明博士 (Fred Hutchinson Cancer Research Center, Clinical Research Division) Notch signaling in cancer development and stem cell differentiation	Notchシグナルは、他の主要なシグナル伝達と並び、種の進化の過程で高度に保存されており、筋肉、中枢神経系、血液、皮膚、膵臓などたくさんの異なる組織の正確な分化制御に重要である。そして、Notchシグナルの異常が発生するとき、組織や器官の発生・形成に重大な異常をもたらし、癌を引き起こすケースもある。先ず、我々はNotchシグナルの活性化をreal timeに測定できるレポーター遺伝子の開発を目指した。そして、Notchシグナルとガン発生の点から、我々は、ヒトT細胞急性白血病リンパ腫T-ALLで起きるNotchシグナルの脱制御と細胞周期制御の関係について分子メカニズムを解明した。また、Notchシグナルの負の制御因子であるE3ユビキチンリガーゼSel-10 (Fbw7, Cdc4)の遺伝子変異がT-ALLの発生にどのように働くかを分子レベルで解明した。現在は、Sel-10遺伝子ノックアウトマウスを作製し、in vivoでのNotchシグナルとガン化の関係について解析している。新しい表現型としてヘテロ接合体ノックアウトマウスで重度の肝癌を発見したことから、他の腫瘍形成や一般的なNotchシグナルにどのように関連しているかについて新しい知見を得られるであろう。幹細胞の分化制御については、すでに造血幹細胞(Lin-, Sca-1+, c-kit+; LSK細胞)を用いて、細胞が外因性のNotchリガンドであるDelta1から刺激を受けるとき、造血幹細胞の細胞分化能が維持され、自己増殖が促進されることを解明している。しかし、未だ外因性Delta1による造血幹細胞の細胞分化抑制と自己増殖時に働くNotchシグナルの標的遺伝子は見つかっていない。そこで、我々は、Delta1が未知のNotchシグナル標的遺伝子を活性化する事で、造血幹細胞の細胞分化と自己増殖を制御するのではないかと仮説を立て、現在、その標的遺伝子の同定と造血幹細胞の運命決定における役割を解析している。
6月26日（火） 16:30～17:30	創生応用医学研究センターセミナー	医学系研究科5号館2F セミナー203号室大隅典子 022-717-8203	吉田　富　博士 (Department of Biochemistry and Molecular Biophysics, Columbia University, New York, USA) Plexin signaling and sensory organizationin the developing spinal cord	The connections formed between proprioceptive sensory and motor neurons provide critical sensory feedback control during locomotors. During development, proprioceptive sensory neurons project axons into the spinal cord and form both direct and indirect connections with motor neurons. Cell surface molecules in these guidance decisions remain unclear. Semaphorins form a major family of cell surface and secreted proteins with diverse roles in the axon guidance. Semaphorins exert their developmental effects through interactions with plexin or neuropilin receptors. We identified plexinA1 as a proprioceptive axon-specific receptor, and revealed that two semas expressed by spinal cord cells, sema6C and sema6D, act as ligands for plexinA1. Analysis of plexinA1 mutant mice revealed that the loss of plexinA1 signaling elicits a dramatic defect in the positioning of proprioceptive axon shafts, which invade the dorsal horn and disrupt the organization of cutaneous sensory axons. These axonal interactions appear to be mediated by oligodendrocytes, which accompany displaced proprioceptive axon shafts into the superficial dorsal horn. Our results reveal an active program of axon shaft positioning in the mammalian CNS, and indicate that this program orchestrates the projection pattern of diverse classes of sensory neurons. Other plexins are expressed by subsets of proprioceptive sensory neurons, raising the possibility that semaphorin-plexin signaling contributes more extensively to the establishment of sensory-motor connectivity in the spinal cord.
5月23日（水） 17：00-18：30	CREST 大隅プロジェクトセミナー	医学系研究科5号館2F セミナー201号室大隅典子 022-717-8203	国立遺伝学研究所・発生遺伝研究部門 (JST, CREST研究員) 須藤文和博士 Semaphorin/plexinシグナルによる海馬苔状線維投射の制御	発生途上の哺乳類の中枢神経系では，軸索は特定の細胞を選択するだけでなく，標的細胞の特定の部位を選択しシナプス結合することが知られている．たとえば，海馬 CA3野では，錐体細胞の頂上樹状突起に対して，嗅内野からの線維が遠位部に，交連/ 連合線維はその近位部に，苔状線維は最近位部に投射する．このような投射様式により，樹状突起上に入力線維による層構造が形成される．この層構造の形成機構の解明は海馬機能の形成を理解するうえでも重要であると考えられているが，これらを制御する分子機構は解明されていない．現在，我々は，軸索誘導分子Semaphorinとその受容体Plexinに着目し，層構造形成機構の解明に取り組んでいる．　これまでに，我々は， plexin-A4ノックアウトマウスでは苔状線維が他の軸索層にも異所的に投射すること，および，plexin-A2ノックアウトマウスでは苔状線維が頂上樹状突起に投射せず，代りに基底樹状突起と細胞体層に投射することを見出した．さらに，Plexin-A2 とPlexin-A4に共通のリガンドであるSema6Aが苔状線維の軸索反発因子として機能し，このシグナルを苔状線維に存在するPlexin-A4が伝達することを明らかにした．一方で，我々は，Plexin-A2は苔状線維での機能は必須でなく標的細胞で必要であることを，明らかにした．さらに，plexin-A2ノックアウトマウスの異常は plexin-A2/Sema6Aダブルノックアウトマウスで改善されていたことから，両者は拮抗して作用することが示唆された．以上の結果より， (1) Plexin-A4がSema6Aを含む苔状線維の反発シグナルを伝達すること，(2) Plexin-A2がSema6A活性を抑制すること，により苔状線維の投射を制御していると考えられる．
4月20日（金） 16：00-	セミナー	医学系研究科5号館2F セミナー201号室田村宏治 022-795-3489 HPリンク	Dr. Randy L. Johnson (University of Texas, USA) Molecular genetics of vertebrate dorsal-ventral limb patterning Dr. Georg Halder (University of Texas, USA) Mysteries in Growth Control	Johnson博士は、マウスを用いた転写因子Lmx1b遺伝子の機能解析を中心に、四肢発生・神経発生・心臓形成などの研究をされている、世界の発生学をリードする研究者のひとりです。Halder博士はショウジョウバエを研究生物として細胞増殖制御や器官の成長の制御機構に関する研究をされています。多数のみなさんの御来聴をお待ちしております。 Vertebrate limb development is amenable to genetic and embryological manipulation and has long been used as a model system to understand mechanisms of pattern formation. In order to construct a functional limb, three　cardinal axes, anterior-posterior, proximal-distal, and dorsal-ventral must be correctly specified and during subsequent development patterning mechanisms must be integrated along all three axes. We have been studying the central role of the lmx1b transcription factor in this process. LMX1B is a LIM-homeodomain protein that is both necessary and sufficient to modify a default ventral pattern resulting in dorsal-specific limb pattern. Using techniques of conditional gene targeting and genetic fate mapping we show that as part of its function in dorsal-ventral limb patterning, lmx1b controls cell adhesive properties of dorsal limb bud cells and acts both cell-autonomously and non-cell-autonomously in different limb bud tissues to execute the dorsal program of development. These studies extend previous conventional loss of function approaches to demonstrate that lmx1b functions a selector gene in dorsal-ventral limb patterning. Recent publications ■　C. Guo et al. (2007). Lmx1b is essential for Fgf8 expression during tectum and cerebellum development. Development. 134, 317-325. ■　K. W. Seo. et al. (2006). Targeted disruption of Dmrt2, a DM-domain transcription factor, results in abnormal myotome development and perinatal lethality. Dev. Biol. 290, 200-210. ■　H. Kokubo et al. (2005) Hesr1 and hesr2 are redundantly required for cardiac chamber formation and arterial specification. Dev. Biol. 278, 301-309 The regulation of organ size is fundamental to animal development, yet remarkably little is known about the mechanisms that control organ size. How do cells know when to stop dividing after an organ has reached its proper size and how do injured organs regenerate missing or damaged parts? The answers to these questions are currently unknown, but it is thought that neighboring cells signal to each other to regulate cell proliferation. However, the nature of these signals and how they regulate organ growth is not known. Through a genome wide genetic screen in Drosophila, we discovered a new signal transduction pathway, the Hippo pathway, which is essential for the development of properly-sized organs. Animals carrying mutations in Hippo pathway components develop severely overgrown adult structures because cells proliferate beyond normal organ size. We have identified several components of the Hippo pathway and a signal transduction pathway from the plasma membrane to the nucleus has begun to emerge. Most interestingly, we have recently identified a cell surface receptor that regulates the activity of the Hippo pathway: the atypical Cadherin Fat. We are currently addressing how the activity of Fat is regulated and what ligands signal through Fat to regulate organ growth. We are also studying how the Hippo pathway is involved in the regeneration of damaged tissues and how it regulates cell cycle progression and organ growth. Recent publications ■　Willecke M, et al (2006). The Fat Cadherin acts through the Hippo tumor suppressor pathway to regulate tissue size. Current Biology 16, 2090-100. ■　Anbanandam A, et al (2006). Insights into transcription enhancer factor 1 (TEF-1) activity from the solution structure of the TEA domain. Proc Natl Acad Sci USA 103, 17225-30. ■　Childress JL, et al (2006). Lethal giant discs, a novel C2 domain protein, restricts Notch activation during endocytosis. Current Biology 16, 2228-33.
2月19日（月） 16:00-	器官構築学セミナー	医学系研究科5号館2F セミナー201号室若松義雄 022-717-8203	理化学研究所発生・再生総合研究センター下野明彦博士分泌性Wnt阻害因子Sfrpによる多面的シグナル調節	近年の発生学的研究は、分泌性シグナル因子BMP、Fgf、Wntなどの、胚形成、細胞分化等における機能を明らかにした。これらは、胚発生開始から成体に至るまで、様々な形で繰り返し必要となるが、最近、シグナル因子や、その活性の調節機構の破綻が、ヒトの様々な病気に関わることが示唆されている。我々は、Wntシグナルに着目し、Wntシグナル阻害因子Sfrpの胚の形態形成における役割を、マウスを用いて遺伝学的に解析した。 Sfrp（Secreted Frizzled-related protein）は、Wntに直接結合してシグナルを阻害する。本セミナーでは、我々の遺伝学的研究で明らかになった、SfrpによるWntシグナルの多面的調節を紹介する。