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神経発生の分子機構

「脳はどのようにしてつくられるのか?」という問いに対して、私たちは分子レベルで明らかにしたいと考えています。

脳の領域化/細胞分化・移動のメカニズム

非常に複雑な構造をもつ脳は、もとをただせば、神経板という外胚葉性のシート状の構造物に由来します。初期の脳では領域特異的な遺伝子が発現し、脳を正しく領域化します。私たちは、転写制御因子Pax6が脳過程において様々な領域に発現していることから、Pax6自然突然変異体を用いた解析や、全胚培養法を応用した遺伝子導入法(図1、Takahashi et al., 2002; Takahashi and Osumi, 2010; Kikkawa et al., 2017, Kikkawa et al., 2018)を駆使して、Pax6が脳のパターン形成、ニューロン分化や移動、および神経回路形成に影響を与えていることを明らかにしました(Osumi et al., 1997; Takahashi and Osumi, 2002; Nomura and Osumi, 2004; Nomura et al., 2006; Haba et al., 2009)。

図1

図1 Takahashi et al., 2002; Takahashi and Osumi, 2010; Kikkawa et al., 2017, Kikkawa et al., 2018

大脳皮質の神経発生メカニズム

我々ヒトを含めた哺乳類で発達した「大脳皮質」という、認知・学習行動などの脳高次機能を司る中枢として機能する器官の発生機構に着目しています。大脳皮質の形成過程では、神経幹細胞の増殖と分化が制御され、多様な神経細胞が必要な数だけ生み出されることが必要です。Pax6は神経幹細胞に発現しており、神経幹細胞の増殖および神経細胞への分化の両面を制御する重要な分子です(Osumi et al., 2008; Sakayori et al., 2012)。転写因子Pax6はいわば命令を下す分子で、さまざまな細胞現象が生じるためにはその下で働く実行部隊が必要です。私たちは、Pax6に制御を受ける遺伝子群を明らかにし、その中でもFabp7は神経幹細胞の増殖の維持(Arai et al., 2005)、Dmrt遺伝子群は神経細胞への分化を担うプロニューラル遺伝子を制御することを明らかにしました(Fukuzaki et al., 2007; Kikkawa et al., 2013)。神経幹細胞の増殖・分化に重要な「エレベーター運動」と呼ばれる現象に、Pax6自然突然変異体で発現が減少するNineinが関与することも報告しています(Shinohara et al., 2013)。また、胎生期の大脳皮質形成期において、Pax6に制御を受ける下流遺伝子の多くに自閉症関連遺伝子が含まれることから、Pax6が発達障害の原因遺伝子の一つであることも考えられます(図2, Kikkawa et al.,2018)。

図2

図2 Kikkawa et al.,2018

Pax6下流遺伝子にとどまらず、最近では、細胞周期調節因子Cyclin D2 (サイクリン D2)が脳原基の外側である基底膜面の先端に局在することを見出し、その細胞の運命を未分化な状態に維持する働きがあることを明らかにしました(Tsunekawa et al., 2012)。現在、ゲノム編集技術CRIPR/Cas9法を用いて、Cyclin D2のmRNA輸送メカニズムにアプローチしています(図3)。mRNA関連では脆弱X症候群(fragile X syndrome)の原因遺伝子がコードするFMRPというRNA結合タンパク質の神経幹細胞内での機能にも着目しており、今後の発展に期待しています。

図3

図3 CRIPR/Cas9法によるアプローチ

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