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若松グループ

神経堤細胞

神経堤細胞は脊椎動物にユニークな細胞集団で、発生過程において一過的に現れます。胚の体内を広範囲に移動し(図1)、末梢神経系のニューロンやグリア、色素細胞、顎等の頭部組織、大脳の血管系を構成する周辺細胞など、驚くほど多様な細胞種に分化します。したがって、神経堤細胞の発生に異常が生じる遺伝病では様々な組織に問題が起きてしまいます。

図1:神経堤の初期発生

図1:神経堤の初期発生。ニワトリ胚の切片画像。神経管の背側領域に誘導された神経堤細胞(上段)は、上皮—間充織転換を経て(中段)、胚体内を移動しはじめる。

神経堤細胞の発生を制御する遺伝子たち

当研究グループでは、神経堤細胞の発生がどのように制御されているのかを明らかにしてきました。例えば神経堤細胞の分化制御については、Notchシグナルの非対称性がニューロンvs幹細胞の運命決定をおこなっていること(図2)や、転写因子のSox2がニューロン分化を抑制すること等を示してきました。また、神経堤は最初上皮性の外胚葉組織に誘導されますが、Notchシグナルを介して活性化されるBMP4が神経堤細胞の誘導に必須であることを示しました。さらに、誘導された神経堤細胞は上皮−間充織転換を経て移動能力を獲得しますが(図1参照)、この際にPKAシグナルやSox9、ATF4といった転写制御因子が働いていることを示しています。

図2:神経堤細胞の非対称分裂とNumb蛋白質の非対称な細胞内局在

図2:神経堤細胞の非対称分裂とNumb蛋白質の非対称な細胞内局在。神経堤に由来する感覚神経節の幹細胞(黄)は、非対称分裂によって自己複製とニューロン(赤)産生をおこなう。のちにグリア細胞(緑)も神経堤から分化する。画像は分裂期中期の神経堤細胞。赤は中心体、青は染色体。Notchシグナル抑制因子であるNumb蛋白質が分裂細胞の片側に非対称に分布している。

頭部神経堤細胞の発生と進化

頭部神経堤細胞からは顎などの頭部組織が作られます。逆に、神経堤細胞が脊椎動物の進化の過程で獲得され、はじめて頭部というものができたと言えます。有袋類(袋を持つ哺乳類、カンガルーやコアラを想像してください)では、この頭部神経堤細胞の発生が非常に早くおきます(図3)。これは、有袋類が子供を未熟な状態で産み、それを母乳で育てるという生態をもっているためです。なにしろ、顎ができていないと母乳が飲めませんから。

このような発生様式の時間的変更のことをヘテロクロニー(異時性)といいますが、当グループではこの有袋類における頭部神経堤細胞のヘテロクロニーがどのような遺伝子制御メカニズムでおきているのか、明らかにしようと試みているところです。実際にはカンガルーやコアラでは無く、小型有袋類のオポッサムを用いていますが、実験系として確立されたものが少ないので、チャレンジングなプロジェクトになっています。

図3:オポッサムの11.5日胚(左)と、Msx1遺伝子の発現(右)

図3:オポッサムの11.5日胚(左)と、Msx1遺伝子の発現(右)。11.5日胚のオポッサム胚では脳原基などと比較して、顎原基がすでに大きく発達している。また、産道から乳首まで這っていくために必要な前肢も、後肢より発達してきている。Msx1遺伝子はこれらの組織で強く発現している(紫の染色)。

頭部感覚器の原基であるプラコード組織の発生

“プラコード”とは、上皮組織が分厚くなったもので、様々な組織がこのプラコードから作られます。例えば、目の水晶体や、内耳組織、嗅上皮などの感覚器や、頭部神経節の感覚ニューロンの一部もプラコードから作られます。当グループでは、三叉神経節プラコードの形成にPax3とPax6という二つの転写因子による相互抑制が重要であることを示しました(図4)。また、耳プラコードの形成にNotchシグナルが重要な役割を果たしていることを示しつつあります。

図4:Pax3/Pax6発現境界における三叉神経節プラコードの形成

図4:Pax3/Pax6発現境界における三叉神経節プラコードの形成。ニワトリ胚の三叉神経プラコード形成期において、転写制御因子であるPax3(緑)とPax6(マゼンタ)の発現境界が形成される(左の切片の画像、青は核)。培養神経板組織にFGFとBMPを作用させることで、三叉神経プラコードを作ることができ、Pax3/Pax6発現境界も再現された(右の画像)。

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